Propiedad del ducado lombardo de Spoleto, en 778 fue cedido a los benedictinos de la abadía de San Vincenzo al Volturno. Con la difusión del culto a San Donato de Arezzo, la fama de este santuario creció considerablemente, convirtiéndose en meta de miles de peregrinos.
En el siglo XVI, los habitantes del Rione Castello iniciaron obras de restauración y ampliación: el interior tiene tres naves, las bóvedas están decoradas con estuco, frisos y dorados. Los frescos fueron pintados por Gaspare Capricci en el siglo XVIII y resumen los principales acontecimientos de la vida del santo aretino: la curación de un poseso y de la ciega Siranna, su martirio y la gloria de San Donato.
En el umbral de la puerta, en la contrafachada, destaca la pintura de Jesús expulsando a los mercaderes del templo. La escena tiene un fuerte valor simbólico como advertencia imperecedera de no convertir el santuario en lugar de comercio: hasta hace unas décadas, con motivo de las fiestas patronales, los alrededores de la iglesia eran escenario de una impresionante feria, en la que participaban vendedores de todas partes.
El edificio fue restaurado en 1915 por el artista Fiorini de Sora, bajo la dirección del canónigo Luigi Ippoliti, autor del popular himno de San Donato.
El culto de San Donato d'Arezzo es uno de los más antiguos del Valle de Comino. Originario de Arezzo, Donato vivió entre los siglos III y IV. La actividad episcopal de Donato fue larga y misionera, ya que actuó en un periodo de feroz persecución y dura represión. Numerosos milagros florecieron gracias a su trabajo e intercesión. Detenido por predicar el Evangelio y convertir a numerosos paganos, San Donato, tras ser sometido a numerosas torturas, fue decapitado el 7 de agosto de 304. Cada año, miles de personas acuden al santuario en busca de milagros, ya que San Donato es un intercesor para el dolor de corazón, el "mal de luna" y las enfermedades epilépticas, conocidas vulgarmente como "la enfermedad de San Donato".